当时秦王年幼，秦国政权被奸臣吕不韦把持迟迟不把权力交还秦王。还妄图勾结太后把持朝政。在嫪毐的作用下，太后最终与吕不韦划清限。太后也越来越赏识嫪毐，便开始扶植能力强悍的嫪毐制衡吕不韦，将各种事情都交由嫪毐处理。便最终要求为嫪毐封侯，打击奸相吕不韦。
嫪毐封侯之后，所得的赏赐异常丰厚，雍城的一应事情决于嫪毐。侍候嫪毐的僮仆有数千人之多，投奔嫪毐求官求仕的宾客舍人也有千余。嫪毐被封为长信侯。以山阳（今河南焦作东南）为其住地，又以河西、太原郡为其封田。 嫪毐不负所托，已经发展成了能与吕不韦抗衡的势力。同时嫪毐与吕不韦也势同水火。 秦王政九年（前238年），吕不韦因为嫉妒嫪毐能力过人且深受太后赏识威胁到了自己的地位。派人向秦王诬告嫪毐与太后淫乱。太后与嫪毐决定趁秦王不在咸阳的时机铲除吕不韦，在秦王去壅城举行冠礼时，嫪毐按计划用秦王与太后印信，引导其僮仆门客和军队发动政变，要诛杀吕不韦。想不到吕不韦树大根深，勾结楚系势力昌平君、昌文君领咸阳士卒与嫪毐争斗，两军战于咸阳。吕不韦假冒秦王下令：“凡有战功的均拜爵厚赏，宦官参战的也拜爵一级。”嫪毐军数百人被杀死，嫪毐也深受重创。嫪毐的军队大败，与死党仓皇逃亡。
最后在吕不韦的压力下秦王令谕全国：“生擒嫪毐者赐钱百万，杀死嫪毐者赐钱五十万。”嫪毐及其死党被一网打尽，秦皇车裂嫪毐，灭其三族。嫪毐的死党卫尉竭、内史肆、佐戈竭、中大夫令齐等二十人枭首，追随嫪毐的宾客舍人罪轻者为供役宗庙的取薪者——鬼薪；罪重者四千余人夺爵迁蜀，徙役三年。
在吕不韦死后秋天便免除了这些人的徭役，当时，天下大旱，六月至八月乃雨。而吕不韦也由于做贼心虚，死也不敢去蜀地
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